منتجات

ينتج عن الانتقال المتبادل للجين ABL1 إلى جين BCR التعبير عن بروتين الاندماج BCR-ABL1 السرطاني ، والذي يميز سرطان الدم النخاعي المزمن البشري (CML) ، وهو اضطراب تكاثر نقوي يعتبر قاتلًا دائمًا حتى إدخال عائلة إيماتينيب من التيروزين كيناز مثبطات (TKI).ومع ذلك ، فإن عدم حساسية الخلايا الجذعية للـ CML لعلاج TKI والمقاومة الذاتية أو المكتسبة لا تزال أسبابًا متكررة لاستمرار المرض وتطور المرحلة الأرومية لدى المرضى بعد العلاجات الأولية الناجحة.هنا ، قمنا بالتحقيق في دور محتمل لـ MAPK15 / ERK8 كيناز في الالتهام الذاتي المعتمد على BCR-ABL1 ، وهي عملية رئيسية لتكوين الدم الناجم عن الجينات الورمية.في هذا السياق ، أظهرنا قدرة MAPK15 على تجنيد الجين الورمي جسديًا في الحويصلات الذاتية ، مما يؤكد فرضيتنا عن دور ذي صلة بيولوجيًا لكيناز MAP في نقل الإشارة بواسطة هذا الجين الورمي.في الواقع ، من خلال نمذجة إشارات BCR-ABL1 في خلايا هيلا والاستفادة من نموذج ذي صلة من الناحية الفسيولوجية لخلايا CML البشرية ، أي خلايا K562 ، أوضحنا أن الالتهام الذاتي الناجم عن BCR-ABL1 يتم توسطه بواسطة MAPK15 من خلال قدرته على التفاعل مع عائلة LC3 البروتينات ، بطريقة تعتمد على LIR.ومن المثير للاهتمام ، أننا تمكنا أيضًا من التدخل في الالتهام الذاتي الناجم عن BCR-ABL1 من خلال نهج دوائي يهدف إلى تثبيط MAPK15 ، مما يفتح إمكانية العمل على هذا الكيناز للتأثير على الالتهام الذاتي والأمراض اعتمادًا على هذه الوظيفة الخلوية.في الواقع ، لدعم جدوى هذا النهج ، أظهرنا أن استنفاد تعبير MAPK15 الداخلي قد منع تكاثر الخلايا المعتمدة على BCR-ABL1 ، في المختبر ، وتشكيل الورم ، في الجسم الحي ، وبالتالي توفير رابط "دوائي" جديد بين BCR-ABL1 و CML البشري.