منتجات

Beta-D-2'-deoxy-2'-fluoro-2'-C-methylcytidine (PSI-6130) هو مثبط نوعي قوي لتخليق الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) في خلايا هوه -7.لتثبيط إنزيم HCV NS5B RNA polymerase ، يجب أن تتم فسفرة PSI-6130 إلى شكل 5'-triphosphate.تم التحقيق في فسفرة PSI-6130 وتثبيط HCV NS5B.تم قياس فسفرة PSI-6130 بواسطة 2'-deoxycytidine kinase البشري المؤتلف (dCK) و uridine-cytidine kinase 1 (UCK-1) باستخدام تفاعل طيفي مقترن.تبين أن PSI-6130 عبارة عن ركيزة لـ dCK المنقى ، مع كيلومتر من 81 microM و kcat 0.007 s-1 ، لكنه لم يكن ركيزة لـ UCK-1.تم فسفرة PSI-6130 أحادي الفوسفات (PSI-6130-MP) بكفاءة إلى ثنائي الفوسفات ثم إلى ثلاثي الفوسفات بواسطة كيناز UMP-CMP البشري المؤتلف و nucleoside diphosphate kinase ، على التوالي.تمت دراسة تثبيط بوليميرات HCV NS5B RNA من النوع البري والمتحور (S282T).كان ثابت تثبيط الحالة المستقرة (Ki) لـ PSI-61 30 ثلاثي فوسفات (PSI-6130-TP) مع إنزيم من النوع البري 4.3 ميكرومتر.تم الحصول على نتائج مماثلة باستخدام 2'-C-methyladenosine triphosphate (Ki = 1.5 microM) و 2'-C-methylcytidine triphosphate (Ki = 1.6 microM).تم تثبيط NS5B مع طفرة S282T ، المعروف أنه يمنح مقاومة لـ 2'-C-methyladenosine ، بواسطة PSI-6130-TP بكفاءة مثل النوع البري.أدى دمج PSI-6130-MP في الحمض النووي الريبي المحفز بواسطة بوليميريز NS5B RNA المنقى إلى إنهاء السلسلة.